Biomarcadores inmunológicos de riesgo cardiovascular en la infección por el virus de inmunodeficiencia humana-1 / Immune biomarkers of cardiovascular risk in HIV-1 infection

Resumen La infección por el virus de inmunodeficiencia humana-1 se ha consolidado como una epidemia mundial. La masificación de la terapia antirretroviral altamente activa ha traído consigo un aumento importante en la expectativa de vida de los pacientes seropositivos, pero también serias preocupaciones por la aparición de diferentes comorbilidades; entre las cuales se destaca la enfermedad cardiovascular como la tercera causa de mortalidad no asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida en estos pacientes. Este artículo muestra una revisión actualizada de los biomarcadores de la enfermedad cardiovascular en pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana-1, e incluye los marcadores inmunológicos que han sido identificados más recientemente. Ante la ausencia de una estrategia para estimar el riesgo de eventos cardiovasculares validada en esta población, se discute el potencial clínico y la investigación que poseen dichos biomarcadores.

Abstract Infection with human immunodeficiency virus-1 has consolidated as a global epidemic. The growing use of highly active antiretroviral therapy has brought an important increase in life expectancy of HIV-positive patients, but also serious concerns about the onset of multiple comorbidities. Cardiovascular disease stands out amongst them as the third cause of mortality that is not associated to the acquired immunodeficiency syndrome in these patients. This article shows an updated review of biomarkers of cardiovascular disease in patients living with human immunodeficiency virus-1, and includes the most recently identified immune markers. Given the absence of a strategy to assess the risk of cardiovascular events validated for this population group, clinical potential an research options of these biomarkers are discussed.

Factores solubles con actividad antiviral: en búsqueda de nuevos blancos terapéuticos para la infección por el VIH-1 / Soluble factors with antiviral activity: searching for new therapeutic targets to HIV-1 infection / Fatores solúveis com atividade antiviral: em busca de novos alvos terapêuticos para a infecção pelo HIV-1

Los mecanismos innatos antivirales han resultado de gran interés debido a su uso potencial para la prevención y tratamiento de la infección por el VIH. En particular, los factores solubles antivirales han sido objeto de múltiples investigaciones por su capacidad de inhibir diferentes pasos del ciclo replicativo viral y de potenciar la respuesta inmune del hospedero. Entre estos factores solubles se destacan TRIM-5α, APOBEC3G, SAMHD1, ELAFIN, SERPINA1 y SLPI, que actúan directamente sobre la partícula viral o la célula, o promueven la producción de moléculas involucradas en la respuesta inmune contra el virus. Algunos de ellos se han correlacionado con un bajo riesgo de adquirir la infección por el VIH o con una lenta progresión a sida. La exploración de los mecanismos antivirales de estas proteínas es requisito para el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas.

Antiviral innate mechanisms have a potential use in developing preventive and therapeutic strategies against HIV. Specifically, antiviral soluble factors have been evaluated in multiple investigations, based on their capacity to inhibit different steps of the viral cycle, and to increase the host immune response. Among these factors, TRIM-5α, APOBEC3G, SAMHD1, ELAFIN, SERPINA1 and SLPI are of particular interest, as they can act directly on the viral particle or the cell, or promote the production of molecules related to the viral immune response. Some of these factors have been associated with a low risk of HIV infection or slow progression to AIDS. Evaluation of mechanisms exhibited by antiviral proteins is a requirement for developing new therapeutic alternatives.

Os mecanismos inatos antivirais resultaram de grande interesse devido a seu uso potencial para a prevenção e tratamento da infecção pelo HIV. Em particular, os fatores solúveis antivirais foram objeto de múltiplas pesquisas por sua capacidade de inibir diferentes passos do ciclo replicativo viral e de potenciar a resposta imune do hospedeiro. Entre estes fatores solúveis se destacam TRIM-5α, APOBEC3G, SAMHD1, ELAFIN, SERPINA1 e SLPI, que atuam diretamente sobre a partícula viral ou a célula, ou promovem a produção de moléculas envolvidas na resposta imune contra o vírus. Alguns deles se correlacionaram com um baixo risco de adquirir a infecção pelo HIV ou com uma lenta progressão a aids. A exploração dos mecanismos antivirais destas proteínas é requisito para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas.

Reservorios del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1): mecanismos de latencia y estrategias terapéuticas / Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reservoirs: mechanisms of latency and therapeutic strategies Eliuth

El VIH-1 puede establecer una infección latente en varios tipos de células que constituyen sus reservorios y permiten su mantenimiento en el hospedero indefinidamente. Los principales reservorios del VIH-1 son los linfocitos T CD4 en reposo, aunque también pueden serlo los monocitos/macrófagos, las células dendríticas y otras células. Varios mecanismos contribuyen al establecimiento y mantenimiento de la latencia en estas células, entre ellos la interferencia transcripcional, la baja disponibilidad de factores de transcripción, la condensación de la cromatina y algunos microARN que bloquean la traducción viral. El conocimiento de estos mecanismos es crucial para el desarrollo de nuevas terapias que puedan eliminar el virus del cuerpo y llegar a una posible cura de esta infección.

Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) can establish a latent infection in different kinds of cells, which constitute the reservoirs for the virus and allow its maintenance in the body indefinitely. The main reservoirs of HIV-1 are resting CD4+ T cells, although other cells, among them monocytes/macrophages, and dendritic cells may also act as such. Different mechanisms contribute to the establishment and maintenance of latency in those cells, among them: transcriptional interference, low availability of transcription factors, chromatin condensation, and some microRNA that block viral translation. Knowledge of these mechanisms is crucial for the development of new drugs that may eliminate the virus from the body and lead to a cure.

Polysomnographic evaluation of uninfected babies born to human immunodeficiency virus type 1 positive mothers / Evaluación polisomnográfica de bebés no infectados nacidos de madres VIH-1 positivas

Introduction: Type 1 human immunodeficiency virus (HIV-1) is a lymphotropic and neurotropic retrovirus. Thus, it causes immunological and neurological alterations particularly in children. In the neonatal period the maturational changes of the central nervous system occur rapidly, and their alteration can be reflected in processes such as the sleep-awake pattern. Objective: To evaluate sleep organization, EEG and respiratory pattern in newborns to HIV-1 positive mothers. Methods: 22 infants underwent polysomnography. Delta brushes number in REM and NREM sleep, duration of interburst interval and interhemispheric synchrony were used to calculate EEG maturation. Analysis of the sleep architecture was based on polysomnographic sleep percentage of REM, NREM and transitional sleep to total sleep time. Results: The difference between electroencephalographically calculated and clinically calculated conceptional age was less than two weeks. Percentages of REM and NREM sleep ranged from 39-64 and 30-58 with a median of 52.5 and 36.5 respectively. Concordance was lower in newborns who had high transitional sleep percentages, compared to that in newborns who did not have high such characteristic (p<0.05). Discussion: Despite intrauterine exposure to HIV-1 and to antiretroviral drugs we did not observe a significant effect on EEG maturation. The decreased concordance in newborns with high transitional sleep percentages would suggest an alteration in the maturation process, but this aspect itself is not sufficient to consider that intrauterine exposure to HIV-1 and antiretrovirals affect the entire sleep architecture. Future studies should clarify whether the decreased concordance between behavior and NREM sleep is replicable.

Introducción: el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) es un retrovirus linfotrópico y neurotrópico. Esta característica genera alteraciones inmunológicas y neurológicas particularmente en niños. Durante el período neonatal la maduración del sistema nervioso central ocurre rápidamente, y su alteración puede perturbar diferentes aspectos del desarrollo tales como el ciclo sueño-vigilia. Objetivo: evaluar la organización del sueño y el patrón electroencefalográfico y respiratorio en recién nacidos VIH-1 negativos hijos de madres VIH-1 positivas. Métodos: se les hizo polisomnografía a 22 infantes. Se calculó la maduración electroencefalográfica usando el número de ondas delta en sueño REM y NREM, la duración del intervalo interespigas y la sincronía interhemisferica. Se analizó la arquitectura del sueño con base en el porcentaje de sueño REM, NREM y sueño transicional con relación al tiempo total de sueño. Resultados: la diferencia entre la edad electroencefalográfica y la edad concepcional calculada fue menor de dos semanas. El rango del porcentaje de sueño REM y NREM fue 39-64 y 30-58 y la media fue de 52,5 y 36,5, respectivamente. La concordancia en los recién nacidos con alto porcentaje de sueño transicional fue menor comparada con la de los neonatos con menor porcentaje de sueño transicional (p<0,05). Discusión: a pesar de la exposición intrauterina al VIH- 1 y a los antirretrovirales, no se evidenciaron cambios significativos en la maduración electroencefalográfica. La disminución de la concordancia en neonatos con alto porcentaje de sueño transicional podría sugerir una alteración en el proceso de maduración, pero este aspecto en particular no es suficiente para considerar que la exposición intrauterina al VIH-1 y a los antirretrovirales afecta toda la arquitectura del sueño. Estudios posteriores deberían aclarar si la disminución entre la concordancia, el comportamiento y el porcentaje de sueño NREM es duplicable.

Variaciones alélicas en los genes de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, y su asociación con la susceptibilidad y el curso clínico de la sepsis / Allelic variations in genes of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines, and their association with the susceptibility to sepsis and its clinical course

Se considera que la sepsis es la principal causa de mortalidad en las unidades de cuidado intensivo, por lo cual ha sido objeto de numerosas investigaciones que aún no se han traducido en avances terapéuticos significativos. El balance entre los fenómenos proinflamatorios y antiinflamatorios característicos de este síndrome es el que puede determinar el desenlace del paciente; además, la complejidad del desarrollo de estrategias terapéuticas en sepsis está relacionada con la naturaleza heterogénea de la respuesta inmune; se destaca la importancia de los factores genéticos que regulan el componente inmune durante la respuesta inflamatoria. Con base en tales conocimientos, esta revisión se centra en genes de citocinas importantes en el curso clínico de la sepsis, en la información sobre sus variantes genéticas en la población con sepsis y en su impacto sobre la función del gen. Estos factores son de importancia crítica y un mejor conocimiento acerca de ellos podría ayudar a evaluar el riesgo de desarrollar sepsis y a definir su asociación con la evolución clínica de este síndrome.

Sepsis is the main cause of mortality in intensive care units. Therefore, many efforts to develop therapeutic approaches have been made without significant progress. The balance between the pro-inflammatory and anti-inflammatory responses during the course of sepsis may determine the clinical outcome of patients; besides, the complexity of developing successful treatments in sepsis may be related to the heterogeneous nature of immune responses; the importance of genetic factors that regulate the immune component during the inflammatory response is emphasized. Based on such facts, this review focuses on genes of cytokines involved in the clinical course of sepsis; on information about their allelic variants found in the population with sepsis, and on their impact on gene expression. These factors are of critical importance, and a better knowledge about them could help to evaluate the risk of developing sepsis, and to define their association with the clinical evolution of this syndrome.

Antígenos leucocitarios humanos y su asociación con resistencia/susceptibilidad a la infección por el VIH-1 / Human leukocyte antigens associated to resistance/susceptibility to HIV infection

El curso clínico de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 es un proceso variable y complejo que depende de componentes virales y del hospedero. En la mayoría de los individuos infectados, la respuesta inmune generada en las fases iniciales de la infección logra controlar la replicación viral por mecanismos efectores innatos, de anticuerpos neutralizantes específicos y particularmente de la actividad de los linfocitos T CD8+ (LT CD8+). A pesar de generarse una respuesta inmune específica, esta se vuelve ineficaz en las etapas crónicas de la infección debido a cambios en los péptidos virales blanco, los cuales conducen a una pérdida del reconocimiento del antígeno presentado; dichos cambios son dados por la baja fidelidad de la transcriptasa reversa y la selección de cuasi-especies por la presión inmunológica. Durante la activación de los LT CD8+ es importante la señal ejercida por el péptido viral, el cual se presenta en el contexto de una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (CMH-I). Estudios de correlación entre el CMH-I y la resistencia/susceptibilidad (R/S) al VIH se han centrado en cuatro aspectos: 1) la expresión de alelos específicos; 2) el grado de homocigocidad/heterocigocidad; 3) la exposición a diversos aloantígenos; 4) la relación con receptores KIR. En esta revisión se aborda el fenómeno de resistencia/susceptibilidad a la infección por el VIH-I relacionado con el CMH-I, cuyo entendimiento favorecerá el desarrollo de herramientas novedosas de intervención terapéutica.

The clinical course of infection with human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) is a variable and complex process that depends on viral and host components. In the majority of infected individuals, the immune response is generated from the initial phases of infection, achieving the control of the viral replication through innate effector mechanisms, neutralizing specific antibodies and particularly through cytotoxic CD8+T cell activity. Despite the generation of these specific cellular and humoral responses, it becomes ineffective in chronic stages of infection because of changes in viral peptide targets, the low fidelity of the reverse transcriptase and the immune pressure. During the activation of CD8+ T cells, the signal delivered by the viral peptide presented in the context of the class I major histocompatibility complex (MHC-I) molecules, is essential. Correlation studies between the MHC-I and the resistance/ susceptibility (R/S) to HIV infection have focused on four aspects, namely: 1) the expression of specific alleles; 4) the degree of homozygosity/heterozygosity; 3) the degree of exposure to different alloantigens; 4) the relation with KIR receptors. In this review, we focus on resistance/susceptibility to HIV-1 infection, particularly related to the MHC, hoping to have a better understanding of this phenomenon that may allow the development of novel therapeutic intervention tools.

Serological markers and risk factors for hepatitis B and C viruses in patients infected with human immunodeficiency virus

Both hepatitis B and hepatitis C viruses (HBV and HCV) infection are common in HIV-infected individuals as a result of shared risk factors for acquisition. A serological study for HBV and HCV was performed in 251 HIV-positive individuals from Medellín, Colombia. A qualitative RT-PCR for HCV was done in 90 patients with CD4+ T-cell count < 150 per mm³. Serological markers for HBV infection were present in 97 (38.6 percent) patients. Thirty six of them (37.1 percent) had isolated anti-HBc. A multivariate analysis indicated that the following risk factors were significantly associated with the presence of these markers: age (OR = 1.05, 95 percent CI: 1.01-1.08), pediculosis pubis (OR = 1.83, 95 percent CI: 1.01-3.33), men who have sex with men and women (OR = 3.23, 95 percent CI: 1.46-7.13) and men who have sex only with men (OR = 3.73, 95 percent CI: 1.58-8.78). The same analysis restricted to women showed syphilis as the only significant risk factor. Thus, HBV infection was considerably associated with high risk sexual behavior. HCV was present in only two (0.8 percent) of HIV patients. Both of them were positive by RT-PCR and anti-HCV. This low frequency of HIV/HCV coinfection was probably due to the uncommon intravenous drug abuse in this population. The frequent finding of isolated anti-HBc warrants molecular approaches to rule out the presence of cryptic HBV infection.

La infección por los virus de la hepatitis B y hepatitis C (VHB y VHC) es frecuente en individuos infectados por el VIH como resultado de compartir factores de riesgo para su contagio. Se realizó un estudio serológico para el VHB y VHC en 251 individuos VIH positivos de la ciudad de Medellín, Colombia. En 90 pacientes con un recuento de linfocitos T < 150 células por mm³ se hizo una PCR-RT cualitativa para el VHC. Se encontraron marcadores serológicos para la infección por el VHB en 97 (38.6 por ciento) pacientes. Treinta y seis de 97 (37.1 por ciento) tuvieron un anti-HBc aislado. El análisis multivariado indicó que los factores de riesgo significativos asociados a la presencia de estos marcadores fueron: edad (OR = 1.05, 95 por ciento IC: 1.01-1.08), pediculosis púbica (OR = 1.83, 95 por ciento IC: 1.01-3.33), hombres que tienen sexo con hombres y mujeres (OR = 3.23, 95 por ciento IC: 1.46-7.13) y hombres que tienen sexo solo con hombres (OR = 3.73, 95 por ciento IC: 1.58-8.78). El mismo análisis restringido a mujeres mostró que la sífilis fue el único factor de riesgo significativo. Por lo tanto, la infección por el VHB fue considerablemente asociada a conductas sexuales de alto riesgo. El VHC se presentó en solo 2 (0.8 por ciento) de los pacientes VIH. Ambos pacientes fueron positivos por la PCR-RT y los anti-VHC. La baja frecuencia de la coinfección VIH/VHC fue probablemente debido al bajo uso de drogas intravenosas en esta población. El hallazgo frecuente de anti-HBc como marcador aislado asegura estudios moleculares para descartar la presencia de infección críptica por el VHB.